Sfide della ricerca sull'OTI

Il gold standard in medicina è lo studio clinico randomizzato controllato con placebo (RCT) in doppio cieco.
Questo significa che i ricercatori non sanno quale gruppo sta ricevendo il trattamento, i pazienti stessi non sanno se stanno ricevendo il trattamento o meno (il gruppo placebo) e le coorti di pazienti vengono randomizzate in modo da essere il più possibile omogenee, senza potenziali fattori confondenti (età, stato socioeconomico, sesso, etnia, ecc.).

Alcuni fattori confondenti potrebbero essere un numero eccessivo di persone malate in un gruppo, un numero eccessivo di anziani in un gruppo, un'eccessiva presenza di una determinata condizione in un gruppo, e l'elenco potrebbe continuare.

Tuttavia, gli RCT presentano dei problemi.
Non troverete quasi mai uno studio (a meno che non si tratti dell'intervento specifico in questione) che controlli la dieta e lo stile di vita tra i gruppi, e ancora meno quelli che controllano il contenuto di microbiota tra i gruppi. Che dire della loro esposizione alla luce solare? Quanto dormono? I livelli ormonali?

Se lo studio non cerca specificamente questi dati, non controllerà nessuno di questi fattori (+ altri 100). Per tenere sotto controllo tutti i fattori confondenti che non possono essere facilmente controllati (o che comunque non sarebbero misurabili), i ricercatori mirano anche ad avere gruppi di grandi dimensioni da confrontare, idealmente migliaia di pazienti nel gruppo di trattamento e nel gruppo di confronto.

In questo modo, tutti questi "altri" fattori confondenti si bilanciano magicamente. Ma è davvero così? Davvero? La risposta è forse a volte, ma sicuramente non sempre.

Ora passiamo agli studi clinici sull'OTI
È MOLTO difficile condurre uno studio clinico randomizzato controllato (RCT) in medicina iperbarica a causa delle camere in cui i pazienti devono essere sottoposti al trattamento. Se una persona entra in una camera e l'altra no, l'esperienza sarà diversa tra i due gruppi e non si adatterà ai criteri dello studio clinico randomizzato controllato (RCT).

Se il gruppo sottoposto a OTI migliora e il gruppo che non è entrato nella camera non migliora, è stato il trattamento in sé ad aiutare? O la permanenza nella camera è stata in qualche modo psicologicamente terapeutica?

Di conseguenza, la maggior parte degli studi sull'OTI ha inserito tutti i gruppi di trattamento e placebo nella camera, ma ha eseguito solo il trattamento "attivo" (o il trattamento in studio) nel braccio di trattamento dello studio.

Placebo e trattamento fittizio
Per definizione, invece di placebo, usiamo il termine "fittizio" per descrivere un trattamento placebo quando è coinvolta una procedura. Questo si applica al gruppo "fittizio" in uno studio sull'OTI proprio come si applicherebbe a un paziente sottoposto a un intervento chirurgico al ginocchio fittizio.

In quest'ultimo esempio, entrambi i pazienti vengono portati in sala operatoria. Il gruppo di trattamento viene operato. Il gruppo fittizio subisce un'incisione cutanea, ma non un intervento chirurgico, ed entrambi vengono poi suturati, come se fossero stati operati. I due gruppi vengono quindi confrontati (risultati, ecc.).

Questo, in teoria, è ciò che fanno questi studi sull'OTI. "Trattare" un gruppo di partecipanti e mettere l'altro gruppo nella camera, fingendo di trattarli. Ma non è così semplice!

Quando ci si trova in un ambiente di OTI, l'esperienza consiste nel simulare la pressione che si percepisce immergendosi in una certa quantità di acqua di mare e, simulando questa pressione, si percepisce quella sensazione di pressione nelle orecchie.

Quindi, per rendere il trattamento "fittizio" a tutti gli effetti, anche il gruppo "fittizio" dovrà "sentire quella variazione di pressione" in modo da avere la stessa esperienza nella camera.

In caso contrario, il partecipante fittizio lascerà la camera e, come accade a tutti, parlerà inevitabilmente con i partecipanti del gruppo di trattamento che stanno ricevendo le variazioni di pressione per la ricerca terapeutica. Quando scopriranno che le loro orecchie non sono pressurizzanti, sapranno subito di essere nel gruppo placebo, andando a rovinare l'intero studio.

Per evitare che ciò accada, molti studi sull'OTI confrontano un paziente pressurizzato con ossigeno al 100% a una profondità di trattamento da 1,5 ATA a 3,0 ATA (o superiore), a seconda dell'indicazione, con un "trattamento simulato" di 1,3 ATA utilizzando ossigeno pressurizzato al 21% (a livello del mare).

A volte usano 1,1 ATA, 1,2 ATA o, più recentemente, alcuni studi riportano i pazienti a 1,1 ATA dopo un rapido passaggio a 1,3 ATA per cercare di rendere il trattamento il più simulato possibile.

In altri studi, usano la stessa pressione del gruppo di trattamento, ma modificano solo la miscela di azoto e ossigeno in modo che la quantità di ossigeno infusa alla stessa pressione per il gruppo simulato equivalga a una pressione più lieve, solitamente intorno a 1,3 ATA.

Pressione e fisiologia
E che dire degli effetti diretti della pressione sulla fisiologia? Anche piccole variazioni di pressione hanno un effetto diretto sui vasi sanguigni e sulle pareti cellulari, causando stress da taglio e contribuendo direttamente alla produzione di energia a livello cellulare. È anche probabile che la pressione crei un maggiore flusso sanguigno e linfatico, contribuendo anche alla disintossicazione.

Quindi, confrontare 1,3 ATA con ossigeno al 21% con 2,0 ATA con ossigeno al 100% non è uno studio di confronto tra trattamento e simulazione. È invece più corretto descrivere il confronto tra due dosi di terapia iperbarica, poiché entrambe modificano la fisiologia.

Lo stesso vale per gli studi in cui viene utilizzata la stessa pressione (ad esempio, 2,0 ATA) ma si modifica la miscela di azoto/ossigeno per renderli trattamento/sintomo. Si dimenticano gli enormi effetti della pressione sulla circolazione! C'è anche l'aumento di azoto in questo tipo di miscele che può causare ulteriori alterazioni dello stato mentale (narcosi da azoto) e può portare a un aumento delle specie reattive dell'azoto, che possono anche contribuire terapeuticamente.

Due modi per superare i problemi degli RCT negli studi sulla terapia iperbarica (HBOT)
Questo problema con gli RCT negli studi sulla terapia iperbarica (HBOT) è stato a lungo descritto da molti dei miei colleghi del settore. Ci sono solo due modi per condurre un vero RCT in uno studio sulla terapia iperbarica. Il primo è quello di avere i pazienti completamente sedati e sottoposti a ventilazione meccanica, in modo che non abbiano idea se siano in trattamento o meno. A questi pazienti verrebbero anche inseriti dei tubicini auricolari per equalizzare la pressione, poiché non sarebbero in grado di farlo da soli.

Questo stesso disegno di studio è stato implementato in uno studio su pazienti con gravi lesioni cerebrali traumatiche (TBI) ricoverati in terapia intensiva neurologica dopo il trauma. Tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento standard, inclusi i fori di trapano nel cervello per alleviare la pressione. I pazienti sottoposti a HBOT erano sedati, sottoposti a ventilazione meccanica e a posizionamento di tubicini auricolari. Ma ovviamente, ne erano ignari durante lo studio.

Direi che probabilmente esiste un altro modo per condurre un RCT che non richiede intubazione e sedazione, ma richiederebbe sicuramente l'inserimento di tubicini auricolari. Sia il gruppo trattato che quello simulato ricevevano i tubicini e nessuno dei due avvertiva più la pressione del trattamento, rendendola equivalente finché anche il gruppo simulato produceva un "suono" nella camera che rappresentava le variazioni di pressione in atto.

Tuttavia, questo schema di studio non è mai stato implementato e il motivo è che ogni studio approvato deve essere approvato da un Comitato Etico Istituzionale (IRB). Questo è un aspetto positivo, poiché impedisce alle persone di fare cose folli come farli morire di fame per settimane o impedirgli di dormire fino a farli diventare psicotici (sì, entrambi questi studi sono stati condotti a metà del XX secolo!).

Il problema con i tubicini auricolari è che c'è una piccola probabilità che chi li riceve abbia una perdita di udito dopo l'inserimento. La procedura in sé, quando eseguita su adulti, può essere eseguita senza sedazione in ambulatorio, ma è la possibile lieve perdita di udito che ne consegue che ha impedito che questa fosse una strategia di studio praticabile, tranne in alcune circostanze attenuanti come un trauma cranico grave.

Sfortunatamente, molti degli studi presentati come RCT, in particolare quelli volti a valutare se l'OTI lieve o a bassa pressione potesse essere utile nei danni neurologici, hanno utilizzato il modello fittizio di cui sopra e sono risultati negativi... ovvero "tutti sono migliorati" e quindi sono stati interpretati come studi che dimostravano l'inefficacia dell'OTI, invece di vedere la verità: studi sul dosaggio dell'OTI!

Questo è stato vero per diversi studi sui traumi cranici (TBI) per i quali l'esercito ha speso milioni di dollari. In tutti gli studi, tutti i gruppi coinvolti hanno ottenuto miglioramenti. I gruppi fittizi hanno ottenuto miglioramenti (tutti hanno ricevuto pressione e/o hanno immesso più ossigeno in circolo). Anche i gruppi di trattamento hanno ottenuto miglioramenti. Tuttavia, la differenza nei miglioramenti non è stata sufficiente per essere "statisticamente significativa", il che ha portato l'esercito a ignorare completamente l'uso dell'OTI per i traumi cranici. Ci sono ancora importanti sforzi per rendere l'OTI per i veterani, ma questi sforzi sono stati vanificati dai risultati fuorvianti di questo studio.

Alcuni studi RCT sull'OTI
Gli studi RCT non sono morti quando si tratta di indicazioni non neurologiche per l'OTI. Esistono molti RCT, come ad esempio quelli sul danno da radiazioni o sulle ulcere del piede diabetico, che confrontano una profondità di trattamento simulata e ossigeno al 21% con l'OTI a pressione profonda a 2,0 o 2,4 ATA con ossigeno al 100%, e quest'ultima offre enormi vantaggi rispetto alla prima.

Soluzioni
A causa dei problemi con gli RCT, molti ricercatori, in prima linea quelli israeliani, hanno introdotto per primi il concetto di RCT crossover con studi sull'OTI. In questo tipo di studio, tutti vengono trattati con l'intervento in questione, ma in momenti diversi. I gruppi vengono randomizzati e abbinati demograficamente e per il trattamento in questione. Ad esempio, tutti i partecipanti alla ricerca hanno avuto un ictus tra 6 mesi e 3 anni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti vengono quindi abbinati come sopra.

Una volta abbinati, i pazienti ricevono gli stessi interventi, ma in momenti diversi, e allo stesso tempo vengono sottoposti agli stessi test. Un buon esempio è lo studio israeliano sull'ictus.

Al tempo 0, tutti i pazienti vengono sottoposti a una SPECT cerebrale (vedere il capitolo "bla bla" sul monitoraggio degli esiti del trattamento). Successivamente, il primo gruppo di trattamento (chiamato A) riceve 40 sedute di OTI in 2 mesi. Il gruppo di trattamento A (che ha ricevuto anche la SPECT) non riceve alcuna OTI.

Dopo due mesi, sia il gruppo A che il gruppo B vengono sottoposti nuovamente a SPECT e poi i gruppi vengono sottoposti a crossover. Il gruppo B riceve quindi 40 sedute di OTI.

Dopo che il gruppo B riceve 40 sedute, sia il gruppo A che il gruppo B vengono sottoposti nuovamente a SPECT per valutare i progressi. In pratica, il gruppo B passa dall'essere il gruppo placebo al gruppo di trattamento.

In questi studi crossover, gli israeliani hanno ottenuto ottimi risultati dimostrando l'efficacia dell'OTI nel trattamento di traumi cranici, ictus, fibromialgia, Alzheimer e diverse altre patologie.

Più recentemente, alcuni studi stanno riportando i pazienti a 1,1 ATA dopo un rapido passaggio a 1,3 ATA per cercare di renderlo il più "shamtastic" possibile... ovvero il più inerte possibile, e hanno mostrato grandi promesse, anche con alcune indicazioni che includono il sistema nervoso centrale.

Conclusione
Ecco qua. È piuttosto difficile condurre un vero studio randomizzato controllato con placebo utilizzando l'OTI e i "trattamenti fittizi" utilizzati nella maggior parte degli studi sono in realtà solo una dose inferiore di OTI e non inerti come si suppone che sia un trattamento fittizio negli studi clinici.

Questo disegno di studio ha portato a una sfida significativa nelle indicazioni neurologiche, soprattutto a causa della maggiore sensibilità del cervello e del sistema nervoso centrale all'ossigeno e alla pressione. Di conseguenza, è molto difficile osservare una differenza tra il gruppo di trattamento a 1,5 ATA con il 100% di ossigeno e il gruppo "fittizio" a 1,3 ATA con il 21% di ossigeno, soprattutto in studi molto piccoli.

E questo è l'ultimo limite agli studi sull'OTI: i soldi. Condurre studi sull'OTI è costoso e non ci sono molti incentivi a farlo. Il motivo è semplice: non si possono brevettare l'ossigeno o la terapia con OTI, quindi al termine della sperimentazione clinica non esiste alcun farmaco o intervento che possa essere commercializzato e generare miliardi. Gli incentivi perversi del nostro sistema sanitario in azione, signore e signori!